Combinação de trieptanoína com dieta cetogênica na deficiência do transportador de glicose tipo 1 (G1D)

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 8951 (2023) Citar este artigo

170 Acessos

2 Altmétrica

Detalhes das métricas

O influxo de combustível e o metabolismo repõem o carbono perdido durante a atividade neural normal. Dietas cetogênicas estudadas em epilepsia, demência e outros distúrbios não sustentam essa reposição porque seus derivados de corpos cetônicos contêm quatro átomos de carbono e, portanto, são desprovidos dessa capacidade anaplerótica ou doadora líquida de carbono. No entanto, nessas doenças, a depleção de carbono é frequentemente inferida a partir da tomografia cerebral por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose. Além disso, as dietas cetogênicas podem ser incompletamente terapêuticas. Essas deficiências fornecem a motivação para a complementação com combustível anaplerótico. No entanto, existem poucos precursores anapleróticos consumíveis em quantidades clinicamente suficientes além daqueles que fornecem glicose. As cetonas de cinco carbonos, provenientes do metabolismo do suplemento alimentar triheptanoína, são anapleróticas. A triheptanoína pode afetar favoravelmente a deficiência do transportador de glicose tipo 1 (G1D), uma encefalopatia por deficiência de carbono. No entanto, o heptanoato constituinte da triheptanoína pode competir com o octanoato derivado da dieta cetogênica pelo metabolismo em animais. Também pode alimentar a neoglicogênese, antecipando a cetose. Essas incertezas podem ser ainda mais acentuadas pela variabilidade individual na cetogênese. Portanto, a investigação humana é essencial. Consequentemente, examinamos a compatibilidade da trieptanoína na dose máxima tolerável com a dieta cetogênica em 10 indivíduos G1D usando análises clínicas e eletroencefalográficas, glicemia e cetose de quatro e cinco carbonos. 4 de 8 indivíduos com níveis de beta-hidroxibutirato pré-triheptanoína superiores a 2 mM demonstraram uma redução significativa na cetose após a triheptanoína. Alterações nesta e nas demais medidas permitiram considerar os dois tratamentos compatíveis no mesmo número de indivíduos, ou 50% das pessoas em cetose significativa de beta-hidroxibutirato. Esses resultados informam o desenvolvimento de modificações anapleróticas individualizadas na dieta cetogênica.

Registro ClinicalTrials.gov NCT03301532, primeiro registro: 04/10/2017.

Evidências de entrada reduzida de combustível cerebral ou depleção de carbono há muito acompanham ou caracterizam distúrbios neurológicos, como epilepsia1, demência2 ou trauma3. No homem, isso pode ser inferido indiretamente a partir da tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fluorodesoxiglicose ou medido por microdiálise do tecido cerebral. Nesses distúrbios, dietas cetogênicas contendo uma grande proporção de lipídios em relação a outros nutrientes são usadas como terapia ou constituem objeto de investigação clínica4. Embora seja improvável que esse interesse científico e médico acabe se equiparando à eficácia universal, a descoberta casual inicial do efeito da cetose em jejum na epilepsia5 foi gradualmente complementada com a caracterização de mecanismos bioquímicos. Como resultado, hoje o valor mais bem compreendido de uma dieta cetogênica é o fornecimento de substrato alternativo capaz de abastecer o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) quando a utilização de glicose está deprimida6.

Os principais corpos cetônicos derivados da dieta, beta-hidroxibutirato e acetoacetato, contêm 4 carbonos e, quando metabolizados, produzem preferencialmente duas moléculas de acetil coenzima A de dois carbonos. Essa molécula de dicarbonato também é o principal subproduto da oxidação da glicose. Assim, algumas reações do metabolismo da glicose podem ser substituídas pelo metabolismo do corpo cetônico do ponto de vista da geração de acetil coenzima A e seu fluxo subsequente no ciclo do TCA. No entanto, uma fração significativa do fluxo glicolítico cerebral total, talvez chegando a 20%, é direcionada separadamente para anaplerose, que é a reposição do carbono perdido no curso do ciclo do TCA7. Esse carbono perdido para o metabolismo finalmente encontra seu caminho para subprodutos de excreção ou gás CO2 expirado. A maioria das estimativas de fluxo anaplerótico disponíveis referem-se ao cérebro normal e seus valores precisos variam dependendo dos métodos de investigação. No entanto, a importância da anaplerose no cérebro é evidenciada pelas reduções na atividade da enzima que catalisa a conversão de piruvato em oxaloacetato, uma reação anaplerótica chave. Indivíduos com deficiência dessa enzima, denominada piruvato carboxilase, podem manifestar encefalopatia com necrose do tecido neural8.