A sobrecarga de ferro na dieta aumenta a inflamação hepática induzida pela dieta ocidental e altera o metabolismo lipídico em ratos, compartilhando semelhança com a DIOS humana

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 21414 (2022) Citar este artigo

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A sobrecarga hepática de ferro é frequentemente concomitante com a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). A síndrome de sobrecarga de ferro dismetabólica (DIOS) é caracterizada por um aumento nos estoques de ferro do fígado e do corpo e componentes da síndrome metabólica. Evidências crescentes sugerem uma sobreposição entre NAFLD com sobrecarga de ferro e DIOS; no entanto, o mecanismo como o ferro está envolvido em sua patogênese permanece obscuro. Aqui nós investigamos o papel do ferro na patologia de um modelo de rato de NAFLD com sobrecarga de ferro. Ratos alimentados com uma dieta ocidental (alto teor de gordura e frutose) por 26 semanas representaram esteatose hepática com aumento do peso corporal e dislipidemia. A adição de sobrecarga de ferro dietético à dieta ocidental aumentou ainda mais os triglicerídeos e o colesterol séricos e aumentou a inflamação hepática; o fígado afetado apresentava intensa deposição de ferro nos macrófagos sinusoidais/células de Kupffer, associada à translocação nuclear de NFκB e upregulation de citocinas relacionadas a Th1/M1. O presente modelo seria útil para investigar o mecanismo subjacente ao desenvolvimento e progressão da DHGNA, bem como da DIOS, e para elucidar um importante papel do ferro como um dos fatores de "acertos múltiplos".

A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é a causa mais comum de doenças crônicas do fígado em todo o mundo atualmente. Está fortemente associado à síndrome metabólica (MetS), incluindo obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), dislipidemia e hipertensão. A prevalência de DHGNA na população global é estimada em 25%, com aumento consistente na última década devido ao aumento do número de pacientes com SM1,2. A maioria dos pacientes apresenta uma condição de acúmulo hepático de triglicerídeos com lesão hepatocelular mínima e inflamação (esteatose simples ou fígado gorduroso não alcoólico [NAFL]), enquanto alguns pacientes apresentam acúmulo hepático de triglicerídeos com mais lesão hepatocelular e inflamação (esteato-hepatite não alcoólica; NASH), que pode progredir à fibrose/cirrose hepática e finalmente ao carcinoma hepatocelular (CHC). Estudos epidemiológicos estimam que a prevalência de NASH é de 59% e 6,7 a 30% entre pacientes com DHGNA biopsiados e pacientes com DHGNA não biopsiados, respectivamente, com 0,5% deles evoluindo para CHC1.

Embora esforços intensivos tenham encontrado alguns agentes terapêuticos para DHGNA com melhora da condição da doença, ainda permanecem desafios não resolvidos3. Uma das principais razões para essa dificuldade é que a patogênese subjacente à progressão da DHGNA é bastante complexa e multifatorial. Uma hipótese de "acertos múltiplos", afirmando que diferentes fatores etiológicos (por exemplo, resistência à insulina, lipotoxicidade, estresse oxidativo, alteração da imunidade e disbiose intestinal) estão agindo paralela e sinergicamente durante o desenvolvimento e progressão da doença, é amplamente aceita para compreensão a patogênese da DHGNA4,5. Assim, o estabelecimento de modelos animais pré-clínicos representando todo o espectro da NAFLD humana é muito desafiador, mas é fortemente necessário para o desenvolvimento de terapêutica eficaz para NAFLD6,7.

O ferro é um micronutriente essencial para o corpo, pois é necessário para processos biológicos vitais, como transporte de oxigênio, respiração mitocondrial, síntese de DNA nucleico e sinalização celular8,9. O excesso de ferro se acumula em certos órgãos, incluindo fígado, coração e glândulas endócrinas, resultando em lesão tecidual por meio da geração de espécies reativas de oxigênio pela reação de Fenton9. A desregulação do ferro, manifestada como níveis séricos de hepcidina inapropriadamente baixos e hiperferritinemia, é comum em doenças hepáticas crônicas, enquanto altos níveis de hepcidina sérica e hepática foram relatados na DHGNA, uma vez que tanto a obesidade quanto o diabetes aumentam a produção de hepcidina10,11. O acúmulo hepático de ferro estava presente em 30–35% dos pacientes com DHGNA e vários estudos epidemiológicos sugeriram uma associação entre estoques elevados de ferro corporal e MetS, DHGNA e resistência à insulina12,13,14. Além disso, outros estudos sugeriram que a presença e o padrão de deposição hepática de ferro estão associados a fibrose hepática avançada, lesão de hepatócitos e esteato-hepatite na DHGNA12,15,16.